Sean Murphy est né à Nashua dans le New Hampshire. Il apprécie le dessin dès son plus jeune âge, prend des cours avec un illustrateur vétéran de la Seconde Guerre Mondiale entre 8 et 16 ans et complète sa formation au lycée Pinkerton Academy en 1999, au Massachusetts College of Art et au Savannah College of Art and Design.

Ses premières productions sont réalisées en tant qu'encreur. Après avoir encré des dessins de Zach Howard, il reprend les crayons et travaille sur divers titres, dont Star Wars, et d'autres projets chez l'éditeur Dark Horse Comics. Il est ensuite engagé chez DC Comics, notamment sur Batman/Scarecrow: Year One et Teen Titans. Par la suite, il travaille dans l'animation, dans le jeu vidéo, publie son premier ouvrage personnel (Off Road), et contribue aux célèbres séries Hellblazer et American Vampire. En 2012, il écrit et dessine la série Punk Rock Jesus, qui met en scène le clonage de Jésus-Christ dans un futur proche…